Structure of the ankyrin binding domain of a alpha-na,k-atpase

Details Structure of the ankyrin binding domain of a alpha-na,k-atpase Structure of the ankyrin binding domain of a alpha-na,k-atpase

A - Human Necessities

61

K

A61K 38/17 (2006.01) C07K 14/705 (2006.01) C12N 9/14 (2006.01) C12N 15/09 (2006.01) G01N 23/20 (2006.01) A61K 38/00 (2006.01)

Patent

CA 2296508

The association between ankyrin and .alpha.-Na,K-ATPase, a ubiquitous membrane protein critical to vectorial transport of ions and nutrients, is required to assemble and stabilize Na,K-ATPase at the membrane. The present invention is drawn to the disclosure that .alpha.-Na,K-ATPase binds both red cell (ANK1) and Madin Darby Canine Kidney (MDCK) cell ankyrin (ANK3) predominantly by residues 142-166 (the minimal ankyrin binding domain), located within its second putative cytoplasmic domain. Fusion peptides of glutathione-S- transferase incorporating these residues bind specifically to ankyrin. For the first time, the three-dimensional structure (2.6 .ANG.) of the minimal binding domain of the fusion peptide reveals a 7 residue loop with one charged hydrophilic face capping a double .beta.-strand. This invention includes peptides that contain the minimal binding domain and analogs of these peptides. Another aspect of the invention includes methods of elucidating the minimal ankyrin binding domain(s) of other proteins which interact with ankyrin. Lastly, the invention includes methods of screening for compounds that inhibit or enhance the binding of .alpha.-Na,K-ATPase or other ankyrin binding proteins to ankyrin as well as methods of modulating the interaction between ankyrin and proteins which bind to it with said compounds.

L'association entre l'ankyrine et une protéine membranaire très répandue appelée .alpha.-Na,K-ATPase, indispensable pour le transport par vecteur d'ions et de nutriments, est nécessaire pour assembler et stabiliser au niveau de la membrane la protéine Na,K-ATPase. Cette invention se fonde sur la découverte qu'une protéine .alpha.-Na,K-ATPase lie les globules rouges (ANK1) et l'ankyrine (ANK3) des cellules de rein de chien Madine Darby (MDCK) principalement par les restes 142-166 (le domaine de liaison minimale d'ankyrine) situés dans son deuxième domaine cytoplasmique présumé. Des peptides de fusion de glutathione-S-tranférase comprenant ces restes se lient de manière spécifique à l'ankyrine. Pour la première fois la structure tridimentionelle (2,6 .ANG.) du domaine de liaison minimale du peptide de fusion révèle une boucle à 7 restes dont une phase hydrophile chargée recouvre un double bras .beta.. Cette invention concerne des peptides qui contiennent le domaine de liaison minimale et des analogues de ces peptides. Un autre aspect de l'invention concerne des procédés permettant de trouver le ou les domaines de liaison minimale de l'ankyrine d'autres protéines qui interagissent avec l'ankyrine. Cette invention concerne également des procédés de criblage de composés qui inhibent ou améliorent la liaison de la protéine .alpha.-Na,K-ATPase ou d'autres protéines de liaison d'ankyrine à l'ankyrine ainsi que des procédés permettant de moduler l'intéraction entre l'ankyrine et des protéines qui se lient à l'ankyrine avec ces composés.

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