Pro-protein converting enzyme

Details Pro-protein converting enzyme Pro-protein converting enzyme

A - Human Necessities

61

K

A61K 48/00 (2006.01) A61K 31/70 (2006.01)

Patent

CA 2259129

A cDNA clone encoding the human prohormone convertase PC5 was isolated from human adrenal gland messenger RNA. The deduced protein sequene would encode a 915 amino acid prepro PC5 which shares a very high degree of homology with the previously cloned rat and mouse homologues. PC5 mRNA is detected in multiple human tissues, including the brain, adrenal and thyroid glands, heart, placenta, lung and testes. PC5 mRNA was undetectable in the liver and is present at lower levels in skeletal muscle, kidney, pancreas, small intestine and stomach. Co-transfection of human PC5 and human prorenin expression vectors in cultured GH4Cl cells leads to secretion of active renin. The activation of human prorenin by PC5 is dependent on a pair of basic amino acids at positions 42 and 43 of the prorenin prosegment and occurs only in cells containing dense core secretory granules. Human PC5 was co-localized with renin by immunohistochemistry in the zona glomerulosa of the adrenal gland suggesting that it could participate in the activation of a local renin- angiotensin system in the human adrenal cortex. PC5 is overexpressed in atherosclerotic coronary blood vessels. Silencing PC5 expression with a specific antisense oligonucleotide efficiently inhibited the proliferation of smooth muscle cells in culture. Furthermore, the antisense inhibited carotid stenosis in a carotoid injury model. These results indicate that silencing PC5 applies to the prevention of restenosis. PCs could be targets of choice for treating any proliferative diseases involving their action on a given growth factor. Finally, the antisense oligonucleotide PC5 is to be used for silencing the activity of this enzyme towards HIV gp160, since both coexist in CD4+ T lymphocytes and the viral glycoprotein is cleavable by PC5.

Un clone d'ADNc codant pour la prohormone convertase humaine PC5 a été isolé de l'ARN messager des surrénales humaines. La séquence protéique qui en a été déduite devrait coder pour une préprotéine PC5 de 915 acides aminés, ayant un degré très élevé d'homologie avec ses homologues du rat et de la souris précédemment codées. L'ARNm de la PC5 est détecté dans de multiples tissus humains, notamment le cerveau, les surrénales, la thyroïde, le coeur, le placenta, les poumons et les testicules. Il n'était pas détectable dans le foie et il est présent à des taux inférieurs dans les muscles squelettiques, les reins, le pancréas, l'intestin grêle et l'estomac. La co-transfection des vecteurs d'expression de la PC5 humaine et de la prorénine humaine dans des cellules GH¿4?C1 cultivées provoque la sécrétion de rénine active. L'activation de la prorénine humaine par la PC5, qui dépend d'une paire d'acides aminés basiques aux positions 42 et 43 du prosegment de la prorénine, n'a lieu que dans des cellules contenant des granules sécrétoires à coeur dense. La PC5 humaine a été colocalisée par immunochimie avec la rénine dans la zone glomérulée des surrénales, ce qui suggère qu'elle pourrait participer à l'activation d'un système rénine-angiotensine local dans le cortex surrénal humain. La PC5 est surexprimée dans les coronaires athéroscléreuses. L'atténuation de l'expression de la PC5 par un oligonucléotide antisens spécifique a inhibé efficacement la prolifération des cellules des muscles lisses en culture. En outre, l'antisens a inhibé la sténose de la carotide dans un modèle de lésion de la carotide. Ces résultats indiquent que l'atténuation de la PC5 s'applique à la prévention de la resténose. Les PC pourraient être des cibles de choix pour le traitement de toutes les maladies prolifératives mettant en jeu leur action sur un facteur de croissance donné. Enfin, l'oligonucléotide antisens de la PC5 est à utiliser pour atténuer l'activité de cette enzyme envers la gp160 du VIH, puisqu'ils coexistent dans les lymphocytes T CD4?+¿ et que la glycoprotéine virale peut être clivée par la PC5.

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