Antagonists of ligands and uses thereof

Details Antagonists of ligands and uses thereof Antagonists of ligands and uses thereof

C - Chemistry, Metallurgy

07

K

C07K 14/71 (2006.01) A61K 39/395 (2006.01) A61K 47/48 (2006.01) A61K 49/00 (2006.01) C07K 1/22 (2006.01) C07K 14/495 (2006.01) C12N 15/12 (2006.01) C12N 15/18 (2006.01) G01N 1/34 (2006.01) G01N 1/40 (2006.01) G01N 33/53 (2006.01)

Patent

CA 2681177

The invention provides multivalent ligand binging agents (traps) for members of the TGF-.beta. superfamily and polypeptide linkers and methods for making and using such constructs. In an embodiment of the invention there is provided a multivalent binding agent with affinity for a member of the TGF-.beta. superfamily, said agent comprising the general structure I: (<bd1 >-linker1 )k-[{<bd1>-linker2-<bd2>-linker3f-}n-(<bd3>)m-(linker4-<bd4>)d]h, where: - n and h are independently greater than or equal to 1; - d, f, m and k are independently equal to or greater than zero; - bd1, bd2, bd3 and bd4 are polypeptide binding domains having an affinity for the same member of the TGF-.beta. superfamily, with bd1, bd2, bd3, and bd4 being independently the same or different from each other; and, -linkeri, Iinker2, Iinker3 and Iinker4 are unstructured polypeptide sequences; wherein the number of amino acids in each linker is determined independently and is greater than or equal to X/2.5; where, X equals the shortest linear distance between: (a) the C-terminus of an isolated form of the binding domain that is located at the N- terminus of the linker and that is specifically bound to its ligand; and, (b) the N-terminus of an isolated form of the binding domain that is located at the C- terminus of the linker and that is specifically bound to its ligand.

L'invention porte sur des agents de liaison à un ligand multivalent (pièges) pour des membres de la super-famille de TGF-.beta. et des lieurs polypeptidiques, et sur des procédés pour fabriquer et utiliser de tels produits de construction. Dans un mode de réalisation de l'invention, il est proposé un agent de liaison multivalent ayant une affinité pour un membre de la super-famille des TGF-.beta., ledit agent comprenant la structure générale I : (-lieur1 )k-[{-lieur2--lieur3f-}n-()m-(lieur4-)d]h, dans laquelle : n et h sont indépendamment égaux ou supérieurs à 1; d, f, m et k sont indépendamment égaux ou supérieurs à zéro; bd1, bd2, bd3 et bd4 sont des domaines de liaison aux polypeptides ayant une affinité pour le même membre de la super-famille des TGF-.beta., bd1, bd2, bd3, et bd4 étant indépendamment identiques entre eux ou différents les uns des autres; et lieur1, lieur2, lieur3 et lieur4 sont des séquences polypeptidiques non-structurés, le nombre d'acides aminés dans chaque lieur étant déterminé indépendamment et étant supérieur ou égal à X/2,5; où X est égal à la distance linéaire la plus courte entre : (a) l'extrémité C-terminale d'une forme isolée du domaine de liaison qui est située à l'extrémité N-terminale du lieur et qui est spécifiquement liée à son ligand; et (b) l'extrémité N-terminale d'une forme isolée du domaine de liaison qui est située à l'extrémité C-terminale du lieur et qui est spécifiquement liée à son ligand.

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