C - Chemistry – Metallurgy – 12 – N
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
12
N
C12N 15/13 (2006.01) A61K 39/395 (2006.01) A61K 47/48 (2006.01) A61K 51/10 (2006.01) C07K 16/30 (2006.01)
Patent
CA 2482411
The invention relates to mono- and bivalent (diabody) single-chain Fv-type (scFv) antibody fragments which are obtained using recombinant DNA techniques from the carcinoembryonic anti-antigen (CEA) monoclonal antibody (McA) CB/ior- CEA.1. The aforementioned McA has a high affinity for the CEA and is used in the diagnosis and monitoring of colorectal tumours in humans. As with the original McA, diabody and monovalent scFv fragments exhibit high affinities for the human CEA and recognise an epitope that is dependent on carbohydrate conservation. The diabody and monovalent scFv fragments have affinity constants for the CEA of (5.0 .plusmn. 0.4) x 109 L mol-1 and (2.8 .plusmn. 0.3) x 1010 L mol-1 respectively. The two aforementioned fragments do not display cross-reactivity with normal human tissues and cells, except for the normal colonic mucosa where the CEA is occasionally present. Said fragments can be produced through expression in recombinant micro-organisms from the cloning of nucleic acid sequences that code for variable regions obtained from the hybridoma that is produced by the CB/ior-CEA.1 McA. As with the original McA, the diabody and the monovalent scFv have a capacity for thein vivo identification in rats of human CEA-producing cells which grow forming tumours. The monovalent scFv and diabody do not posses Fc domains and the molecular sizes of said monovalent scFv and diabody are 5 and 2.5 times, respectively, less than the rat McA. As a result, the aforementioned monovalent scFv and diabody can better penetrate tissues in vivo and are less immunogenic in humans.
L'invention concerne des fragments d'anticorps du type Fv à chaîne simple (scFv) monovalent et bivalent (<= biacorps >=), obtenus par techniques d'ADN recombinant à partir de l'anticorps monoclonal (AcM) anti-antigène carcinoembryonaire (ACE) CB/ior-CEA.1. Cet AcM a une très grande affinité avec l'ACE et s'utilise dans le diagnostic et le suivi de tumeurs colorectales chez l'être humain. Comme l'AcM original, les fragments scFv monovalent et d'anticorps bivalent présentent une affinité très élevée avec l'ACE humain et reconnaissent un épitope dépendant de la conservation d'hydrates de carbone. Le fragment scFv monovalent et l'anticorps bivalent ont des constantes d'affinité avec l'ACE de (5,0 .plusmn. 0,4) x 10?9¿ L mol?-1¿ et (2,8 .plusmn. 0,3) x 10?10¿ L mol?-1¿, respectivement. Ces deux fragments ne présentent pas de réactivité croisée avec des cellules et des tissus humains normaux, sauf avec la muqueuse du côlon normale où l'ACE est présente occasionnellement. Les fragments peuvent se produire au moyen de l'expression en micro-organismes recombinants, à partir du clonage de séquences d'acides nucléiques codifiantes pour des régions variables obtenues à partir de l'hybridome produit par l'AcM CB/ior-CEA.1. Comme l'AcM original, le scFv monovalent et l'anticorps bivalent peuvent identifier in vivo, chez des rats, des cellules productrices d'ACE humain qui augmentent de taille et forment des tumeurs. Le scFv monovalent et l'anticorps bivalent ont des dimensions moléculaires 5 et 2,5 fois inférieures, respectivement, à l'AcM de rat et ne possèdent pas de Fc, ce qui leur permet de mieux pénétrer dans les tissus in vivo et d'être moins immunogéniques chez l'être humain.
Acevedo Castro Boris Ernesto
Ayala Avila Marta
Bell Garcia Hanssel
Cremata Alvarez Jose Alberto
Freyre Almeida Freya de Los Milagros
Centro de Ingenieria Genetica Y. Biotecnologia
Deeth Williams Wall Llp
LandOfFree
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