C - Chemistry – Metallurgy – 07 – K
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
07
K
C07K 14/815 (2006.01) A61K 38/08 (2006.01) A61K 38/10 (2006.01) A61K 38/58 (2006.01) C07K 7/04 (2006.01) A61K 38/00 (2006.01)
Patent
CA 2175388
Hirudin is the most potent and specific thrombin inhibitor and is derived from the medicinal leech. It is reported to inhibit thrombin with an equilibrium dissociation constant (Ki) value of 2.2 x 10-14 M. synthetic thrombin inhibitors have been designed based on the hirudin sequence but with a dramatically reduced size. The bulky active site inhibitor segment, hirudin1- 48, has been substituted by small non-substrate type active site inhibitors of thrombin, e.g., dansyl-Arg-(D-pipecolic acid). The linker segment has also been modified using a combination of .omega.-amino acids to reduce the molecular weight but retaining sufficient length to span the two principal binding domains. Among the inhibitors designed, dansyl-Arg-(D-pipecolic acid) - (12-aminododecanoic acid) -4-aminobutyric acid) -Asp-Tyr-Glu-Pro-Ile-Pro-Glu- Glu-Ala- (L-.beta.-cyclohexylalamine) - (D-Glu) -OH showed the highest affinity and displays a competitive-type inhibition. The incorporation of the non-substrate type active site inhibitor segment and the linker of .omega.- amino acids into the bivalent thrombin inhibitors not only improved in vitro thrombin inhibitory activity to the pM level, overcame proteolytic susceptibility at the level of the "normal" scissile bond and confered high in vivo activity.
L'hirudine est l'inhibiteur de thrombine le plus puissant et spécifique, et elle est dérivée de la sangsue médicinale. L'hirudine serait en mesure d'inhiber la thrombine avec une valeur constante (K¿i?) d'équilibre de dissociation de 2,2 x 10?-14¿ M. On a élaboré des inhibiteurs synthétiques de thrombine à partir de la séquence d'hirudine, mais leurs dimensions sont considérablement réduites. On a substitué au segment inhibiteur de site actif de grandes dimensions, l'hirudine?1-48¿, des inhibiteurs de thrombine de site actif de petites dimensions du type sans substrat, par exemple le dansyl-Arg-(acide D-pipécolique). En outre, on a modifié le segment de liaison à l'aide d'une association d'acides .omega.-aminés, afin de réduire son poids moléculaire tout en conservant une longueur suffisante pour relier entre eux les deux domaines de liaison principaux. Parmi les inhibiteurs élaborés, le dansyl-Arg-(acide D-pipécolique) - (acide 12-aminododécanoïque) -4- acide aminobutyrique)-Asp-Tyr-Glu-Pro-Ile-Pro-Glu-Glu-Ala-(L-.beta.-cyclohexylalanine) - (D-Glu) -OH présentait la plus forte affinité et une inhibition de type compétitif. L'incorporation dans les inhibiteurs bivalents de thrombine du segment inhibiteur de site actif du type sans substrat, et du segment de liaison des acides .omega.-aminés, a provoqué une augmentation jusqu'au niveau pM de l'activité in vitro d'inhibition de thrombine, vaincu la susceptibilité protéolytique au niveau de la liaison ''normale'' apte à subir la scission, et conféré une forte activité in vivo.
Konishi Yasuo
Szewczuk Zbigniew
Tsuda Yuko
Mckay Margaret H.
National Research Council Of Canada
LandOfFree
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