C - Chemistry – Metallurgy – 12 – N
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
12
N
C12N 15/62 (2006.01) A61K 31/70 (2006.01) A61K 48/00 (2006.01) C07K 14/395 (2006.01) C07K 14/415 (2006.01) C07K 14/435 (2006.01) C07K 14/47 (2006.01) C07K 14/82 (2006.01) C07K 19/00 (2006.01) C12N 15/12 (2006.01) C12N 15/29 (2006.01) C12N 15/31 (2006.01) A61K 38/00 (2006.01)
Patent
CA 2228374
Acidic amino acid extensions to multimeric nucleic acid (e.g., DNA or RNA) binding proteins provide novel nucleic acid binding proteins which can inhibit the function of cellular proteins, thereby regulating and controlling cell growth. The nucleic acid binding proteins are engineered to contain a plurality of acidic amino acids appended to the proteins, generally as extensions of the multimerization or dimerization domain at the amino terminus. The acidically extended nucleic acid binding proteins act as potent dominant negatives which were demonstrated to inhibit the activation of endogenous transactivators, such as AP1. The invention provides novel methods to create DNA binding proteins which can specifically and stably heterodimerize with cellular regulatory proteins and control cell growth. Suitable nucleic acid binding proteins for acidic extensions include members of transcription regulatory protein families, e.g., bZIP and HLH proteins, having characteristic leucine zipper motifs and helix-loop-helix motifs, respectively. The amino terminal extensions of the basic regions of nucleic acid binding proteins are comprised of a sequence of amino acid residues, all or some of which are acidic in nature, and produce robust dominant negatives to the native counterpart proteins in the cell. The acidic amino terminal extension affords a unique protein-protein interaction surface and allows stable multimerization or dimerization between a native protein and the acidically extended protein, thereby controlling, via inhibition or inactivation, the functions of cellular protein products of diverse species, including plants, animals, microorganisms, and viruses.
Des prolongements acides d'acides aminés vers des protéines de fixation multimères d'acides nucléiques (par exemple, A D N ou A R N) créent de nouvelles protéines de fixation d'acides nucléiques capables d'inhiber le fonctionnement de protéines cellulaires, ce qui permet de réguler et de moduler la croissance cellulaire. Ces protéines de fixation d'acides nucléiques sont conçues par génie génétique pour contenir une pluralité d'acides aminés acides ajoutés aux protéines, généralement en tant que prolongements du domaine de multimérisation ou de dimérisation au niveau de l'extrémité amino. Ces protéines de fixation d'acides nucléiques à prolongements acides jouent le rôle de puissants négatifs dominants, dont on a découvert qu'ils inhibent l'activation de transactivateurs endogènes, tels que AP1. L'invention concerne de nouveaux procédés de création de protéines de fixation d'ADN pouvant réaliser une hétérodimérisation spécifique et stable avec des protéines de régulation cellulaire et moduler la croissance cellulaire. Les protéines de fixation d'acides nucléiques appropriées pour des prolongements acides englobent des membres des familles de protéines de régulation de transcription, par exemple, des protéines de bZIP et de HLH, possédant des motifs caractéristiques de leucine en fermeture-éclair, ainsi que des motifs hélice-boucle-hélice, respectivement. Les prolongements N-terminaux des régions de base des protéines de fixation d'acides nucléiques sont composées d'une séquence de résidus d'acides aminés, dont tous ou quelques uns sont de nature acide, et produisent des négatifs dominants robustes des protéines natives de contrepartie dans la cellule. Le prolongement N-terminal acide crée une surface unique d'interaction protéine-protéine et permet à une multimérisation ou à une dimérisation stables de s'effectuer entre une protéine native et la protéine à prolongement acide, ce qui module, par inhibition ou par inactivation, les fonctionnements de produits de protéines cellulaires de diverses espèces, y compris des végétaux, des animaux, des micro-organismes et des virus.
Krylov Dmitry
Vinson Charles R.
Smart & Biggar
The Government Of The United States Of America As Represented By Department Of Health And Human Services
LandOfFree
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