C - Chemistry – Metallurgy – 07 – K
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
07
K
C07K 14/48 (2006.01) A61K 38/10 (2006.01) A61K 38/18 (2006.01) C07C 63/46 (2006.01) C07C 309/38 (2006.01) C07C 309/45 (2006.01) C07K 1/113 (2006.01) C07K 7/08 (2006.01) C12N 5/06 (2006.01) C12N 5/08 (2006.01) G01N 33/53 (2006.01) G01N 33/68 (2006.01)
Patent
CA 2205045
Factors and methods for disrupting or inhibiting the association of protomers of a multimeric protein are described. Such inhibition reduces the biological activity of the target protein, which is desirable in the case of certain physiological disorders. Particularly, novel neurotrophin antagonists are described. In one aspect of the invention, peptides that inhibit the association of protomers of a growth factor having a cysteine knot, such as a neurotrophin, aredescribed. In another aspect, the antagonist is bicyclic peptide preferably derived from the internal reverse turn region of a member of the structurally similar neurotrophin family including NGF, BDNF, NT-3, NT-4/5 and NT-6 and functional equivalents thereof. Generally, the antagonist comprises amino acids from positions 68-58 and 108-110 of a neurotrophin, in which the amino acid from position 68 is covalently bound to the amino acid from position 108 and theamino acid from position 58 is covalently bound to the amino acid at position 110 to form a bicyclic structure. In another aspect of the invention transition metal ions are provided for selectively altering the geometry of the receptor binding domains of neurotrophins which allows functionality and activity of the neurotrophins to be selectively reduced. For example Zn2+ alters the conformation of NGF rendering it unable to bind to p75NTR or TrkA receptors or to activate signal transduction and biological outcomes normally induced by thisprotein. Molecular modelling studies predict that Zn2+ binding to NGF will induce structural changes within domains of this neurotrophin which participate in the recognition of TrkA and p75NTR N. Ni2+ on the other hand selectively alters the conformation of NGF rendering it unable to bind to TrkA but does not affect binding to p75NTR Similar actions of Zn2+ are also observed with other members of the NGF family, suggesting a modulatory role for the metal ions in neurotrophin function.
Description des facteurs et méthodes pour arrêter ou empêcher l'association de protomères d'une protéine multimère. Ce type d'inhibition réduit l'activité biologique de la protéine cible, ce qui est souhaitable dans le cas de certains troubles physiologiques. On décrit notamment de nouveaux antagonistes de la neurotrophine. L'un des aspects de l'invention décrit des peptides inhibant l'association des protomères d'un facteur de croissance possédant un noeud de cystéine, comme une neurotrophine. Selon un autre aspect, l'antagoniste est un peptide bicyclique dérivé de préférence de la région interne inverse d'un membre de la famille de neurotrophines de structure similaire, incluant NGF, BDNF, NT-3, NT-4/5 et NT-6 et leurs équivalents fonctionnels. De façon générale, les antagonistes comprennent les aminoacides des positions 68-58 et 108-110 d'une neurotrophine, où l'aminoacide de la position 68 est lié par covalence à l'aminoacide de la position 108, l'aminoacide 58 étant lié par covalence à l'aminoacide de la position 110 pour former une structure bicyclique. Selon un autre aspect encore de l'invention, des ions de métaux de transition sont prévus pour modifier sélectivement la géométrie des domaines de liaison récepteurs des neurotrophines, ce qui permet de réduire sélectivement la fonctionnalité et l'activité des neurotrophines. Par exemple, Zn2+ modifie la conformation de NGF l'empêchant de se lier aux récepteurs p75NTR ou TrkA, ou encore d'activer la transduction du signal et les processus biologiques normalement induits par cette protéine. Des études de modélisation moléculaire permettent de prévoir que la liaison de Zn2+ avec NGF induira des changements structurels à l'intérieur des domaines de cette neurotrophine de reconnaissance de TrkA et de p75NTR N. Ni2+, tout en modifiant par ailleurs sélectivement la conformation de NGF, empêchant ainsi sa liaison avec TrkA, mais sans gêner la liaison avec p75NTR. Des activités similaires ont également été observées dans le cas de Zn2+ avec d'autres membres de la famille NGF, ce qui laisse supposer un rôle de modulation pour les ions métalliques dans la fonction de la neurotrophine.
Dory Magdalena I.
Riopelle Richard John
Ross Gregory M.
Shamovsky Igor L.
Weaver Donald F.
Queen's University At Kingston
Steeg Carol Miernicki
LandOfFree
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