Imidazolyl-cyclic acetals as tnf inhibitors

Details Imidazolyl-cyclic acetals as tnf inhibitors Imidazolyl-cyclic acetals as tnf inhibitors

C - Chemistry, Metallurgy

07

D

C07D 405/14 (2006.01) A61K 31/44 (2006.01) A61K 31/505 (2006.01) C07C 31/20 (2006.01) C07C 233/18 (2006.01) C07C 247/04 (2006.01) C07D 401/04 (2006.01) C07D 403/04 (2006.01) C07D 409/14 (2006.01) C07D 413/14 (2006.01) C07D 491/10 (2006.01) C07D 493/10 (2006.01) C07D 493/14 (2006.01) C07D 521/00 (2006.01)

Patent

CA 2293436

Compounds of formula (I) are described in which R1 is optionally substituted heteroaryl; R2 is optionally substituted aryl or optionally substituted heteroaryl; R3 is a group -L1-R7 or -L2-R8 [where L1 is an optionally substituted alkylene linkage; R7 is hydrogen, aryl, cyano, cycloalkyl, heteroaryl, heterocycloalkyl, nitro, -S(O)n R9, -NHSO2R9, -C(=Z)0R10, -C(=Z)R10, -N(R11)-C(=Z)R9, -NY1Y2, -SO2-NY1Y2,-C(=Z)-NY1Y2, -N(R11)-C(=Z)-NY1Y2, -N(OR10)-C(=Z)-NY1Y2, - N(OR10)-C(=Z)R10, -C(=NOR10)R10, -C(=Z)NR10OR12, -N(R11)-C(-NR13)-NY1Y2 or -N(R11)-C(=Z)OR11; L2 is a direct bond or a straight- or branched-carbon chain comprising from 2 to about 6 carbon atoms and contains a double or triple carbon-carbon bond; and R8 is hydrogen, aryl, cycloalkenyl, cycloalkyl, heteroaryl or heterocycloalky]; R4 is a group -L3-R14 [where L3 is a direct bond or an optionally substituted alkylene linkage and R14 is hydrogen, alkyl, azido, hydroxy, alkoxy, aryl, arylalkyloxy, aryloxy, carboxy (or an acid bioisostere) cycloalkyloxy, heteroaryl, heteroarylalkyloxy, heteroaryloxy, heterocycloalkyl, heterocycloalkyloxy, nitro, -NY4Y5, -N(R10)-C(=Z)-R15; -N(R10)-C(=Z)-L4-R16, -NH-C(=Z)-NH-R15, -NH-C(=Z)-NH-L4-R16, -N(R10)-SO2-R15, -N(R10)-SO2-L4-R16, - S(O)n R9, -C(=Z)-NY4Y5 or -C(=Z)-OR9); R5 is hydrogen, alkyl or hydroxyalkyl; or R4 and R5, when attached to the same carbon atom, may form with the said carbon atom a cycloalkyl, cycloalkenyl or heterocycloalkyl ring or a group C=CH2; R6 is hydrogen or alkyl; and m is zero or an integer 1 or 2; and N-oxides thereof, and their prodrugs; and pharmaceutically acceptable salts and solvates (e.g. hydrates) of compounds of formula (I) and N-oxides thereof, and their prodrugs. The compounds are TNF inhibitors and are useful as pharmaceuticals.

Composés de la formule (I) dans laquelle R?1¿ représente un hétéroaryle éventuellement substitué; R?2¿ représente un aryle éventuellement substitué ou un hétéroaryle éventuellement substitué; R?3¿ représente un groupe -L?1¿-R?7¿ ou -L?2¿-R?8¿ [dans lequel L?1¿ représente une liaison alkylène éventuellement substituée; R?7¿ représente de l'hydrogène, aryle, cyano, cycloalkyle, hétéroaryle, hétérocycloalkyle, nitro, -S(O)¿n?R?9¿, -NHSO¿2?R?9¿, -C(=Z)OR?10¿, -C(=Z)R?10¿, -OR?10¿, -N(R?11¿)-C(=Z)R?9¿, -NY?1¿Y?2¿, -SO¿2?-NY?1¿Y?2¿, -C(=Z)-NY?1¿Y?2¿, -N(R?11¿)-C(=Z)-NY?1¿Y?2¿, -N(OR?10¿)-C(=Z)-NY?1¿Y?2¿, -N(OR?10¿)-C(=Z)R?10¿, -C(=NOR?10¿)R?10¿, -C(=Z)NR?10¿OR?12¿, -N(R?11¿)-C(=NR?13¿)-NY?1¿Y?2¿ ou -N(R?11¿)-C(=Z)OR?11¿; L?2¿ représente une liaison directe ou une chaîne carbonée droite ou ramifiée, et renferme de deux à environ six atomes de carbone, contient une double ou triple liaison carbone-carbone; et R?8¿ représente de l'hydrogène, aryle, cycloalcényle, cycloalkyle, hétéroaryle ou hétérocycloalkyle]; R?4¿ représente un groupe -L?3¿-R?14¿ [dans lequel L?3¿ représente une liaison directe ou une liaison alkylène éventuellement substituée et R?14¿ représente de l'hydrogène, alkyle, azido, hydroxy, alcoxy, aryle, arylalkyloxy, aryloxy, carboxy (ou un composé bioisostère acide), cycloalkyloxy, hétéroaryle, hétéroarylalkyloxy, hétéroaryloxy, hétérocycloalkyle, hétérocycloalkyloxy, nitro, -NY?4¿Y?5¿, -N(R?10¿)-C(=Z)-R?15¿; -N(R?10¿)-C(=Z)-L?4¿-R?16¿, -NH-C(=Z)-NH-R?15¿, -NH-C(=Z)-NH-L?4¿-R?16¿, -N(R?10¿)-SO¿2?-R?15¿, -N(R?10¿)-SO¿2?-L?4¿-R?16¿, -S(O)¿n?R?9¿, -C(=Z)-NY?4¿Y?5¿ ou -C(=Z)-OR?9¿]; R?5¿ représente de l'hydrogène, alkyle ou hydroxyalkyle; ou R?4¿ et R?5¿, lorsqu'ils sont liés au même atome de carbone, peuvent former avec ledit atome de carbone une chaîne cycloalkyle, cycloalcényle ou hétérocycloalkyle ou un groupe C=CH¿2?; R?6¿ représente de l'hydrogène ou alkyle; et m représente 0 ou un entier 1 ou 2. L'invention concerne en outre des N-oxydes de ces composés, leurs promédicaments; les sels et solvates (par exemple des hydrates) pharmaceutiquement acceptables des composés de la formule (I), des N-oxydes et des promédicaments de ces sels et solvates. Ces composés sont des inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale (TNF) et sont utilisés en tant que produits pharmaceutiques.

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