C - Chemistry – Metallurgy – 07 – D
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
07
D
C07D 493/04 (2006.01) A61K 31/35 (2006.01) A61P 35/00 (2006.01) C12Q 1/68 (2006.01) G01N 33/574 (2006.01)
Patent
CA 2522700
The present invention pertains to a method of treating, preventing or ameliorating a disease responsive to induction of the caspase cascade in an animal, comprising administering to the animal a compound which binds specifically to one or more Apoptosis Inducing Proteins (AIPs). AIPs include Transferrin Receptor Related Apoptosis Inducing Proteins (TRRAIPs), Clathrin Heavy Chain Related Apoptosis Inducing Proteins (CHCRAIPs), IQ motif containing GTPase Activating Protein Related Apoptosis Inducing Proteins (IQGAPRAIPs), and Heat Shock Protein Related Apoptosis Inducing Proteins (HSPRAIPs). The present invention also relates to screening methods useful for drug discovery of apoptosis inducing compounds. In particular, the screening methodology relates to using AIPs as a target for the discovery of apoptosis activators useful as anticancer agents. The screening methods of the present invention can employ homogenous or heterogenous binding assays using purified or partially purified AIPs; or whole cell assays using cells with altered levels of one or more AIPs. The invention also contemplates use of gambogic acid or GA-related compounds which bind AIPs and can accordingly be used to raise antibodies useful for drug discovery. Alternatively, labeled GA is used for competitive binding assays for drug discovery. Such assays afford high throughput screening of chemical libraries for apoptosis activators.
L'invention concerne une méthode de traitement, de prévention ou d'amélioration d'une maladie entraînant l'induction d'une cascade de caspase chez un animal, comprenant l'administration à un animal d'un composé qui se lie de manière spécifique à une ou plusieurs protéines inductrice de l'apoptose (AIPs). Lesdites AIPs comprennent des protéines inductrices de l'apoptose liées à un récepteur de la transferrine, des protéines inductrices de l'apoptose liées à la clathrine à chaîne lourde (CHCRAIPs), des protéines inductrices d'apoptose associées une protéine activant la GTPase contenant un motif de IQ (IQGAPRAIPs), et des protéines inductrices de l'apoptose associées à une protéine de choc à la chaleur (HSPRAIPs). L'invention concerne également des procédés de criblage utilisés pour découvrir des médicaments de composés associés à l'apoptose. En particulier, la méthodologie de criblage concerne l'utilisation d'AIPs en tant que cible pour découvrir des activateurs d'apoptose utilisés comme agents anticancéreux. Les procédés de criblage de l'invention peuvent comprendre des essais de liaison homogènes ou hétérogènes au moyen d'AIPs purifiés ou partiellement purifiés ; ou des essais cellulaires entiers au moyen de cellules à teneur modifiée d'une ou plusieurs AIP. L'invention concerne, de plus, l'utilisation d'acide gambogique ou des composés associés au GA, lesquels fixent les AIPs et peuvent être utilisés pour augmenter les anticorps utilisés pour la découverte de médicaments. En variante, le GA marqué est utilisé pour des essais de liaison compétitifs pour la découverte de médicaments. Lesdits essais fournissent un criblage du taux de bibliothèques chimiques pour des activateurs d'apoptose.
Cai Sui Xiong
English Nicole Marion
Jessen Katayoun Alavi
Jiang Songchun
Kasibhatla Shailaja
Cytovia Inc.
Osler Hoskin & Harcourt Llp
LandOfFree
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