C - Chemistry – Metallurgy – 07 – K
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
07
K
C07K 14/72 (2006.01) C07C 309/34 (2006.01) C07K 16/26 (2006.01) C12Q 1/34 (2006.01) C12Q 1/48 (2006.01) G01N 33/53 (2006.01) G01N 33/58 (2006.01) G01N 33/68 (2006.01)
Patent
CA 2278023
Methods to identify compounds from the group consisting of a composition are described. Successful substances alter the conformation of the two-lobed cytoplasmic kinase domain or preferentially bind sites which have been identified as modulator binding sites in the insulin receptor .beta. chain. Also, modulation of the activity of the insulin receptor, enhancement of glucose uptake by cells, and other effects significant in the control and management of diabetes are accomplished using compounds of formula (1), wherein each Ar is independently an aromatic moiety; each A is independently a proton-accepting substituent; each R is independently a noninterfering substituent; m is 0, 1 or 2; n is 1-6; and each linker is independently -CH2-, -N=N-, -CH=CH-, -NHCO-, or -NHCONH- or an isostere thereof, wherein when n is 1, at least one Ar must comprise at least 2 fused aromatic rings. Compounds in the genus of formula (1) can also be used for structure activity studies to identify features responsible for the relevant activities.
L'invention concerne des procédés servant à identifier les composés qui possèdent au moins une caractéristique sélectionnée dans le groupe constitué d'une composition qui (a) module l'activité de la kinase du récepteur d'insuline; et/ou (b) potentialise l'activation insulinique du récepteur d'insuline; et/ou (c) potentialise la stimulation par l'insuline de l'absorption du glucose dans les cellules; et/ou (d) stimule l'absorption du glucose dans les cellules possédant le récepteur d'insuline; et/ou (e) baisse la glycémie chez les sujets diabétiques; et/ou (f) stimule la phosphorylation de IRS-1; et/ou (g) stimule l'activité de la kinase PI¿3?; et/ou (h) stimule la translocation de GLUT-4. Les compositions efficaces possédant ces caractéristiques modifient la conformation du domaine à deux lobes de la kinase cytoplasmique ou, de préférence, se lient à des sites ayant été identifiés comme site de liaison des modulateurs dans la chaîne .beta. du récepteur d'insuline. L'invention permet également de moduler l'activité du récepteur d'insuline, d'activer l'absorption du glucose par les cellules, et de produire d'autres effets importants en rapport avec le traitement et la surveillance du diabète grâce à l'utilisation de composants répondant à la formule (1) dans laquelle chaque Ar est indépendamment un fragment aromatique; chaque A est indépendamment un substituant accepteur de protons; chaque R est indépendamment un substituant non interférant; m est 0, 1 ou 2; n est 1-6; et chaque élément de liaison est indépendamment -CH¿2?-, -N=N-, -CH=CH-, -NHCO- ou -NHCONH- ou leur isostère, n étant égal à 1 et au moins un Ar devant comprendre au moins deux cycles aromatiques condensés. On peut aussi utiliser les composés du type de la formule (1) pour étudier l'activité structurelle afin d'identifier les caractéristiques responsables des activités correspondantes.
Kauvar Lawrence M.
Koehler Ryan
Kohanski Ron A.
Satyam Apparao
Spevak Wayne R.
Dennison Associates
Telik Inc.
LandOfFree
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Profile ID: LFCA-PAI-O-1924021