Opioid antagonists and methods of their use

Details Opioid antagonists and methods of their use Opioid antagonists and methods of their use

C - Chemistry, Metallurgy

07

K

C07K 7/08 (2006.01) A61K 38/10 (2006.01) A61K 38/33 (2006.01) A61K 49/00 (2006.01) A61K 51/08 (2006.01) C07K 14/665 (2006.01) G01N 33/566 (2006.01) A61K 38/00 (2006.01)

Patent

CA 2229126

The present invention relates to a novel mammalian anti-opioid receptor protein (OFQR), peptide ligands (such as OFQ) that bind to OFQR, and methods of using the OFQ peptide and analogues to reverse the physiologic effects of opiates such as morphine. The isolation, characterization and pharmacological use of the endogenous peptide ligand is described. A particular embodiment of the OFQ peptide is a heptadecapeptide having an FGGF aminoterminal motif. The peptide specifically binds to an OFQ receptor protein heterologously expressed in mammalian cells. The peptide does not bind with high affinity to µ, .delta. or receptors, but it antagonizes opioid mediated effects (such as analgesia and hypothermia) without increasing nociceptive sensitivity. Tyrosine substitution variants of the peptide ligand specifically bind to the opioid receptor and can be radioiodinated. Also provided are methods of making such peptide ligands and OFQR antagonists, and methods of using the ligands for diagnostic and therapeutic uses and for the identification of other naturally-occurring or synthetic opioid receptor ligands.

La présente invention concerne de nouveaux récepteurs protéiques anti-opioïdes (OFQR) mammifères, de nouveaux ligands peptidiques (tel que des OFQ) se liant aux OFQR, ainsi que des procédés d'utilisation du peptide OFQ et de ses analogues afin d'inverser les effets physiologiques d'opiacés tels que la morphine. Cette invention concerne également l'isolement, la caractérisation et l'utilisation pharmacologique du ligand peptidique endogène. Dans un mode de réalisation particulier, le peptide OFQ est un heptadécapeptide ayant un motif d'aminoterminal FGGF. Ce peptide se lie spécifiquement à un récepteur protéique OFQ exprimé de manière hétérologue dans des cellules de mammifères. Ce peptide ne se lie par avec une grande affinité aux récepteurs µ, .delta. ou ?, mais permet de contrer des effets induits par des opioïdes (tel que l'analgésie et l'hypothermie) sans pour autant accroître la sensibilité nociceptive. Des variantes à substitution tyrosine du ligand peptidique se lient spécifiquement au récepteur opioïde et peuvent être radio-iodées. Cette invention concerne également des procédés de production de ces ligands peptidiques et de ces antagonistes d'OFQR, ainsi que des procédés d'utilisation de ces ligands à des fins diagnostiques et thérapeutiques et dans l'identification d'autres ligands de récepteurs opioïdes d'origine naturelle ou synthétique.

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