C - Chemistry – Metallurgy – 07 – J
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
07
J
C07J 53/00 (2006.01) C07J 21/00 (2006.01)
Patent
CA 2579954
Processes are described for the conversion of a steroid substrate having a 4,7- carbonyl bridge to a structure comprising a 7.alpha.-alkoxycarbonyl substituent by reaction of the substrate with an alkoxy group source, preferably in the presence of a base. Several optional process modifications are described. The reaction may be conducted at a temperature greater than about 70~C, with substantially shorter residence times than are required at lower temperatures. A saponification target may be incorporated into the reaction medium to consume free hydroxide compounds. The product 7.alpha.- alkoxycarbonyl compound may be recovered by crystallization, residual steroid values may be recovered from the crystallization mother liquor by extraction, and the extract may be processed to produce a repulp solution wherein the steroids may be re-equilibrated to produce additional 7.alpha.-alkoxycarbonyl substituted steroid product. Alternatively, the repulp solution may be recycled to a primary reactor wherein 4,7-carbonyl bridge substrate is converted to 7.alpha.-alkoxycarbonyl product. The process is particularly useful in the preparation of eplerenone, wherein a diketone intermediate comprising a 4,7-carbonyl bridge is reacted with an alkali metal methoxide to yield an 11.alpha.-hydroxy-7.alpha.-methoxycarbonyl compound (hydroxyester), the 11.alpha.-hydroxy group is converted to a leaving group which is then abstracted to produce a .DELTA.-9,11 enester, and the enester is epoxidized to eplerenone. Also disclosed is an epoxidation reaction conducted at relatively low hydrogen peroxide to enester substrate ratio.
La présente invention concerne des processus de conversion d'un substrat de stéroïde possédant un pont 4,7-carbonyle en une structure comprenant un substituant 7a-alkoxycarbonyle par la réaction de ce substrat avec une source de groupe alcoxy, de préférence en présence d'une base. Cette invention comprend plusieurs modifications de processus optionnelles. La réaction peut-être conduite à une température supérieure à environ 70 °C, avec le temps de résidence sensiblement plus court que le temps requis à température inférieure. Une cible de saponification peut-être incorporée dans le support de réaction de façon à consommer des composés hydroxyde libres. Ce composé 7a-alkoxycarbonyle peut-être récupéré par cristallisation, des valeurs de stéroïde résiduel peuvent être récupérées à partir de la liqueur mère de cristallisation par extraction et, cet extrait peut-être traité de façon à produire une solution de repulpage dans laquelle les stéroïdes peuvent être rééquilibrés de façon à produire un stéroïde 7a-alkoxycarbonyle substituée additionnel. Dans une de variantes, la solution de repli page peut-être recyclé dans un réacteur primaire dans lequel le substrat à pont 4,7-carbonyle est converti en produit 7a-alkoxycarbonyle. Ce processus convient particulièrement pour la préparation d'éplérénone, dans lequel un intermédiaire dicétone comprenant un pont 4,7-carbonyle réagit avec un méthoxyde métallique alcalin de façon à donner un composé 11a-hydroxy-7a-méthoxycarbonyle (hydroxyester), le groupe 11a-hydroxy étant converti en un groupe vivant qui est ensuite soustrait de façon à produire un ?-9,11 énester, et cet énester est époxydé en éplérénone. Cette invention concerne aussi une réaction d'époxydation conduite à un rapport relativement faible peroxyde d'hydrogène sur substrat énester.
Abbas S. Zaheer
Bauer Michael
Carlos Marlon V.
David Paul
Franczyk Thaddeus
Pharmacia Corporation
Sim & Mcburney
LandOfFree
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Profile ID: LFCA-PAI-O-2012279