C - Chemistry – Metallurgy – 07 – D
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
07
D
C07D 249/08 (2006.01)
Patent
CA 2439310
The invention relates to a process for preparing of fluoconazole of formula (I) and its crystal modifications. The process is as follows; a) hydrolyzing a silyl ether derivative of formula (II) wherein the meaning of R2 is hydrogen, or a C1-C10 alkyl or phenyl group, R3 and R4 independently of each other are a C1-C10alkyl or phenyl group -at a pH preferably either below 3 or above 8 in an aqueous solution, cooling the obtained reaction mixture and isolating the precipitated fluconazole monohydrate, dissolving the fluconazole monohydrate in a C1-C4 straight or branched chain alcohol at boiling temperature and cooling the solution slowly, preferably with a speed of 5-15 ~C/h to obtain the crystal modification II of fluconazole, or fast, preferably with a speed of 35-65 ~C/h to obtain the crystal modification I of fluconazole and in both cases isolating the precipitated crystals and rying, or b) dissolving fluconazole monohydrate in C1-C4 straigth or branched chain alcohol at boiling temperature and cooling the solution slowly, preferably with a speed of 5-15 ~C/h to obtain the crystal modification II of fluconazole, or fast, preferably with a speed of 35-65 ~C/h to obtain the crystal modification I of fluconazole and in both cases isolating the precipitated crystals and drying, or c) drying slowly fluconazole monohydrate after seeding preferably with seeding crystals of crystal modification II at 30-70 ~C, preferably in vacuum to obtain the crystal modification II of fluconazole, or d) drying fast fluconazole monohydrate after seeding preferably with seeding crystals of crystal modification I at 80 ~C, to obtain the crystal modification I of fluconazole.
Cette invention concerne une méthode de préparation de fluconazole de la formule (I) et de ses modifications cristallines. La méthode consiste à: a) hydrolyser un dérivé silyléther de la formule (II) dans laquelle R?2¿ est hydrogène, ou un groupe alkyle C¿1?-C¿10? ou phényle, R?3¿ et R?4¿ sont, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyle C¿1?-C¿10? ou phényle (avec un pH de préférence inférieur à 3 ou supérieur à 8 dans une solution aqueuse), refroidir le mélange réactionnel obtenu et isoler le monohydrate de fluconazole précipité, dissoudre le monohydrate de fluconazole dans un alcool C¿1?-C¿4? à chaîne droite ou ramifiée à température d'ébullition puis refroidir la solution lentement, de préférence à une vitesse de 5 à 15 ·C/h afin d'obtenir la modification cristalline II de fluconazole, ou rapidement, de préférence à une vitesse de 35 à 65 ·C/h afin d'obtenir la modification cristalline I de fluconazole et, dans les deux cas, isoler les cristaux précipités et les sécher; ou b) dissoudre le monohydrate de fluconazole dans un alcool C¿1?-C¿4? à chaîne droite ou ramifiée à température d'ébullition puis refroidir la solution lentement, de préférence à une vitesse de 5 à 15 ·C/h afin d'obtenir la modification cristalline II de fluconazole, ou rapidement, de préférence à une vitesse de 35 à 65 ·C/h afin d'obtenir la modification cristalline I de fluconazole et, dans les deux cas, isoler les cristaux précipités et les sécher; ou c) sécher lentement le monohydrate de fluconazole après ensemencement, de préférence avec des cristaux d'ensemencement de la modification cristalline II à 30-70 ·C, de préférence sous vide, afin d'obtenir la modification cristalline I de fluconazole; ou d) sécher rapidement le monohydrate de fluconazole après ensemencement, de préférence avec des cristaux d'ensemencement de la modification cristalline I à 80 ·C, afin d'obtenir la modification cristalline I de fluconazole.
Czibula Laszlo
Deutschne Juhasz Ida
Farkas Jenone
Hegedus Istvan
Kreidl Janos
Fetherstonhaugh & Co.
Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt.
LandOfFree
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Profile ID: LFCA-PAI-O-1969218