Process for preparing raloxifene hydrochloride

Details Process for preparing raloxifene hydrochloride Process for preparing raloxifene hydrochloride

C - Chemistry, Metallurgy

07

D

C07D 333/56 (2006.01)

Patent

CA 2549354

Process for preparing raloxifene hydrochloride with a purity greater than 98% and low aluminium content comprising the following stages a) demethylation of 6-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)benzo[b]thiophene in pyridine and hydrochloric acid to obtain 6-hydroxy~2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]thiophene in pyridine hydrochloride, b) acetylation of 6-hydroxy-2- (4~hydroxyphonyl)benzo[b]thiophene with an acetylating agent to obtain the corresponding 6-acetoxy-2-(4 acetoxyphenyl)benzo[b]thiophene, c) acylation of 6-acetoxy-2-(4-acetoxyphonyl)benzo[b]thlophene with 4-(2 piperidinoethoxy)benzoylchloride hydrochloride with aluminium trichloride in halogenated solvent to obtain 6-acetoxy-2-(4~acetoxyphenyl)-3-[4-(2 piperidinoethoxy)benzoyl]-benzo[b]thiophene, d) hydrolysis of 6-acetoxy-2-(4- acetoxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyll benzo[b]thiophene according to the following operating conditions: dl) treatment of 6-acetoxy-2-(4- acetoxyphonyl)-3-[4-(2~piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophene with alkaline hydroxide in alcohol solvent, d2) acidification of the product obtained in the preceding stage (dl) with a strong acid, to obtain the corresponding raloxifene salt with the strong acid, characterised in that the strong acid used in stage (d2) is concentrated hydrochloric acid.

La présente invention concerne un procédé pour préparer de l'hydrochlorure de raloxifène présentant une pureté supérieure à 98 % et une faible teneur en aluminium. Ce procédé consiste a) à déméthyler du 6-méthoxy-2-(4-méthoxyphényl)benzo[b]thiophène dans de la pyridine et de l'acide chlorhydrique, afin d'obtenir du 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphényl)benzo[b]thiophène dans de l'hydrochlorure de pyridine, b) à acétyler le 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphonyl)benzo[b]thiophène avec un agent d'acétylation, afin d'obtenir le 6-acétoxy-2-(4-acétoxyphényl)benzo[b]thiophène correspondant, c) à acyler le 6-acétoxy-2-(4-acétoxyphényl)benzo[b]thiophène avec de l'hydrochlorure 4-(2 pipéridinoéthoxy)benzoylchlorure, avec du trichlorure d'aluminium dans du solvant halogéné, afin d'obtenir du 6-acétoxy-2-(4-acétoxyphényl)-3-[4-(2-pipéridinoéthoxy)benzoyl]-benzo[b]thiophène, puis d) à hydrolyser le 6-acétoxy-2-(4-acétoxyphényl)-3-[4-(2-pipéridinoéthoxy)benzoyl]-benzo[b]thiophène selon les conditions de fonctionnement suivantes : d1) traitement du 6-acétoxy-2-(4-acétoxyphényl)-3-[4-(2-pipéridinoéthoxy)benzoyl]-benzo[b]thiophène avec de l'hydroxyde alcalin dans du solvant alcoolique, d2) acidification du produit obtenu dans l'étape (d1) avec un acide fort, afin d'obtenir le sel de raloxifène correspondant avec l'acide fort, l'acide fort utilisé dans l'étape (d2) étant de l'acide chlorhydrique concentré.

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