C - Chemistry – Metallurgy – 07 – K
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
07
K
C07K 17/02 (2006.01) A61K 38/02 (2006.01) A61K 39/21 (2006.01) A61K 47/22 (2006.01) C07D 207/452 (2006.01) C07J 41/00 (2006.01) C07J 43/00 (2006.01) C07K 1/04 (2006.01) C07K 1/107 (2006.01) C07K 14/155 (2006.01) C12P 21/08 (2006.01)
Patent
CA 2490124
Disclosed are scaffolded maleimide clusters, methods of making said clusters and use of said clusters as templates for multivalent peptide assembly. Multiple maleimide functionalities were introduced onto a scaffold molecule by the reaction of a core-centered polyamines with methoxycarbonylmaleimide or with activated esters of maleimide-containing compounds. The scaffolded maleimides allow rapid, highly chemoselective, and high-yield ligation with thiolcontaining peptides under virtually neutral conditions at room temperature. The disclosed mild and highly efficient ligation method is extremely valuable for synthesizing large and complex multivalent peptides that may not be easily obtained by conventional ligation methods. These novel scaffolded maleimide clusters allow a highly chemoselective ligation with a thiolcontaining peptide under virtually neutral conditions, providing a new and efficient approach for multivalent peptide assembly. The disclosed mild and highly efficient ligation method is extremely valuable for synthesizing large and complex multivalent peptides that may not be easily obtained by conventional ligation methods. A series of multivalent peptides containing the sequence of the 36-mer HIV-1 inhibitor DP178 (T20), the T-helper epitope from tetanus toxoid (830-844), and the minimum epitope sequence of the potent HIV- neutralizing antibody 2F5 were synthesized. Carbohydrates and cholic acid were chosen as the scaffold because of their rigidity and mufti-functionality. Thus, the topology of the multivalent peptides can be controlled by the defined spatial orientation of the maleimide functionalities on the rigid scaffold core. The resulting multivalent gp41 peptides incorporating strands of DP178 on the monosaccharide and the cholic acid templates were found to be able to form three or four a-helix bundles. Moreover, the multivalent peptides containing strands of the long gp41 peptide DP178 were highly immunogenic and were able to raise high titers of peptide-specific antibodies, in the absence of any additional adjuvant. Therefore, these and related multivalent peptides constructed on the maleimide clusters may be used as novel immunogens, potential inhibitors, protein mimics, artificial proteins, and powerful antigens for a broad range of biomedical applications.
L'invention porte sur des grappes de maléimides sur échafaudage, sur leurs procédés d'élaboration, et sur leur utilisation comme modèles d'assemblages de peptides plurivalents. Les fonctionnalités multiples des maléimides sont introduites sur une molécule échafaudage par la réaction de polyamines centrées sur le corps avec du méthoxycarbonylmaléimide ou avec des composés contenant des esters de maléimide activés. Les maléimides sur échafaudage permettent des ligatures rapides, fortement chimiosélectives et à fort rendement, avec les peptides contenant des thiol dans des conditions virtuellement neutres et à la température ambiante. Cette méthode douce et très efficace de ligature est extrêmement intéressante pour synthétiser de gros peptides complexes plurivalents ne pouvant pas facilement s'obtenir par les méthodes usuelles de ligature. Ces nouvelles grappes permettant des ligatures fortement chimiosélectives avec les peptides contenant des thiol, et dans des conditions virtuellement neutres, sont une approche nouvelle et efficace d'élaboration d'assemblages de peptides plurivalents. On a ainsi pu synthétiser une série de peptides plurivalents contenant la séquence de l'inhibiteur DP178 (T20) du 36-mer VIH-1, l'épitope du lymphocyte auxiliaire T du toxoïde (830-844) du tétanos, et la séquence minimale de l'épitope du puissant anticorps 2F5 de neutralisation du VIH. On a choisi des hydrates de carbone et l'acide cholique comme échafaudages en raison de leur rigidité et de leurs fonctionnalités multiples. On peut ainsi contrôler la topologie de peptides plurivalents en définissant l'orientation spatiale des différentes fonctionnalités du maléimide sur le corps rigide d'un échafaudage. On a découvert que les peptides gp41 résultants, incorporant des brins du DP 178 aux modèles de monosaccharide et d'acide cholique, pouvaient former des faisceaux à trois ou quatre hélices-a, et de plus, que les peptides plurivalents contenant des brins du peptide long gp41 DP 178 étaient fortement immunogènes et capables de susciter des concentrations élevées d'anticorps spécifiques de peptides en l'absence et tout adjuvant additionnel. Ainsi, ces peptides plurivalents et les peptides apparentés, construits sur des grappes de maléimides peuvent servir de nouveaux immunogènes, d'inhibiteurs potentiels, d'analogues de protéines, de protéines artificielles, et d'antigènes puissants, dans un large cadre d'applications biomédicales.
Li Hengguang
Ni Jiahong
Singh Suddham
Wang Lai-Xi
Kirby Eades Gale Baker
University Of Maryland - Biotechnology Institute
LandOfFree
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