C - Chemistry – Metallurgy – 12 – N
Patent
C - Chemistry, Metallurgy
12
N
C12N 9/10 (2006.01) A61K 38/00 (2006.01) C12Q 1/48 (2006.01) C30B 29/58 (2006.01)
Patent
CA 2593713
The present invention relates to crystalline human farnesyl diphosphate synthase (FPPS), to the three-dimensional structure of free FPPS, as well as the three-dimensional structures of FPPS in complex with substrates such as IPP (isopentenyl diphosphate) and/or with inhibitors, such as Zometa~ or Aredia~. Further, methods for preparing crystals of human FPPS are described. According to the invention the crystals can be used to determine the structures of FPPS homologs, mutants, complexes with ligands, FPPS crystal forms and similar molecules of unknown structure. The invention further relates to the use of FPPS crystals to select new FPPS ligands, e.g., by X-ray screening and to design and/or identify inhibitors against FPPS. Furthermore, the invention relates to NMR methods for selecting and/or identifying new low molecular weight binders to FPPS, which represent new therapeutic agents.
La présente invention a trait à la farnésyle diphosphate synthase humaine cristalline, à la structure tridimensionnelle de la farnésyle diphosphate synthase libre, ainsi qu'à des structures tridimensionnelles de la structure de rayons X de la farnésyle diphosphate synthase humaine et son utilisation pour la sélection de composés de liaison à la farnésyle diphosphate synthase en complexe avec des substrat tels que l'isopentényle diphosphate et/ou des inhibiteurs, tels que ZometaMD ou ArediaMD. L'invention a également trait à des procédés pour la préparation de cristaux de la farnésyle diphosphate synthase humaine. Selon l'invention, les cristaux peuvent être utilisés pour la détermination de structures d'homologues, de mutants, de complexes avec des ligands de farnésyle diphosphate synthase, des formes cristallines de la farnésyle diphosphate synthase et des molécules analogues de structure inconnue. L'invention a trait en outre à l'utilisation de cristaux de farnésyle diphosphate synthase pour la sélection de nouveaux ligands de farnésyle diphosphate synthase, par exemple par le criblage par rayons X et pour la conception et/ou l'identification d'inhibiteurs contre la farnésyle diphosphate synthase. L'invention a trait enfin à des procédés de résonance magnétique nucléaire pour la sélection et/ou l'identification de nouveaux lieurs de faible poids moléculaire à la farnésyle diphosphate synthase, qui représentent de nouveaux agents thérapeutiques.
Geiser Martin
Jahnke Wolfgang
Ramage Paul
Rondeau Jean-Michel
Strauss Andre
Fetherstonhaugh & Co.
Novartis Ag
LandOfFree
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Profile ID: LFCA-PAI-O-1492902